Universitatea de Medicină și Farmacie (UMF) ”Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca derulează, în premieră națională, proiectul pilot METABO MS de screening neonatal, cu finanțare europeană de aproape un milion de euro. Acesta are rolul de a identifica erorile de metabolism la nou-născuții din 11 județe ale Transilvaniei și a trage un semnal de alarmă dacă există vreun pericol pentru bebeluși de a dezvolta, ulterior, o boală. Ulterior, cu tratamente adecvate, micuții pot duce o viață normală.

Directorul proiectului METABO MS este rectorul UMF Cluj-Napoca, prof.dr. Anca Buzoianu, care este medic pediatru.

Copiii, ajutați într-un proiect UMF Cluj. Picătura de sânge care identifică erorile înnăscute de metabolism la nou-născuți

Analizele sunt realizate cu un spectometru de masă în tandem ultramodern, care a costat 380.000 de euro, în laboratorul METABO MS din cadrul Centrului de Cercetări pentru Medicină Avansată MEDFUTURE al UMF.

Responsabilul cu implementarea proiectului METABO MS prof. dr. Cristina Adela Iuga, și unul dintre beneficiarii proiectului prof.dr. Gabriela Zaharie de la Clinica de Ginecologie 1, Sectia Neonatologie, au explicat pentru Cluj24 care este importanța screeningului neonatal.

Proiect – pilot la Cluj

Rep: De ce a fost nevoie de un astfel de proiect în România?

Cristina Iuga: Noi am identificat nevoia unui asemenea proiect de screening neonatal pentru erori genetice înnăscute la colegii noștri de la Clinica de Pediatrie, departamentul de Genetică medicală, care, inițial, ne-au abordat știind că avem expertiză în spectrometria de masă pentru a ne solicita să facem diferite determinări în situații în care ei făceau diagnostic tardiv la copiii cu tulburări de neurodezvoltare sau cu alte simptome clinice care nu puteau fi explicate prin analizele curente.

La momentul când această competiție a fost lansată în 2020, ne-am gândit că poate este de interes pentru Ministerul Sănătății, care finanța proiectul, să încercăm să dezvoltăm un proiect-pilot în care să facem screening neonatal la copii pentru a identifica erorile înnăscute de metabolism cât de precoce este posibil.

Efecte asupra sănătății unui nou-născut

Rep: Ce înseamnă aceste erori și ce efecte au asupra sănătății unui nou-născut?

C.I: Erorile înnăscute de metabolism, în general, sunt erori genetice. Se datorează unor mutații ale unor gene și, de regulă, se manifestă prin funcționarea insuficientă, incorectă sau deloc a unor procese metabolice care conduc fie la acumularea de metaboliți în organism, fie la lipsa unor metaboliți.

Aceste deficiente pot avea un tablou clinic  extrem de divers de la  tulburări neuromotorii, la retard mental sau tulburări la nivelul organelor, pentru că, de fapt defectul împiedică funcționarea normală a metabolismului celular.

Uneori enzimele implicate există, dar nu în cantitate suficientă sau nu funcționează corect. Și atunci aceste lucruri duc, de regulă, la manifestări clinice mai mult sau mai puțin grave în dezvoltarea ulterioară a copiilor.

Dintr-o picătură de sânge

Rep: Practic, dintr-o picătură de sânge uscat dumneavoastră decelați anumiți metaboliți care pot oferi informații privind modul în care funcționează procesele metabolice celulare la momentul testării

C.I: Da, dintr-o picătură de sânge uscat noi reușim in acest moment, prin spectrometria de masă, să identificăm 26 de metaboliți.

Acești metaboliți, ca să-i numim mai simplu, sunt aminoacizi și acilcarnitine, două categorii de substanțe pe care noi le avem în sânge și în care rapoartele dintre ele ne dau indicii privind funcționarea proceselor metabolice în care sunt implicate.

În momentul în care metaboliții, în sine, un anumit aminoacid sau o combinație de aminoacizi sau o combinație de aminoacizi și acilcarnitină, au valori suspecte, înseamnă că un anume proces metabolic nu funcționează și asta te duce către o anumită patologie.

Practic, e un semnal de alarmă că, pe patologia respectivă, procesul metabolic care implică metaboliții respectivi nu funcționează în parametri normali.

Teste după naștere

Rep: Testele în cazul nou-născuților se fac la cât timp după naștere?

C.I: Recoltarea se face în primele zile de viață deoarece atunci este relevant, fiind patologii în cazul cărora, în timp, se modifică nivelul de metaboliți și nu mai sunt rezultate atât de concludente ca și la momentul nașterii.

Recoltarea se face în maternitate, înainte ca acel copil să fie externat.

Probele se duc la laboratoarele regionale de screening, care prin program național decontează trei patologii, și anume fibroza chistică, fenilcetonurie și hipotiroidismul.

De la laboratoarele regionale de screening, în cazul nostru Laboratorul Regional de Screening Cluj cu șapte județe, Laboratorul Regional Mureș cu două județe și Laboratorul Regional Timiș cu două județe, probele ajung la noi și noi facem acest screening extins pentru aceeași copii pentru care se face screeningul național în acest moment.

Singurul echipament certificat IVD din România pentru screening neonatal

Rep: Acest proiect este în premieră pe țară. Screeningul neonatal extins se face doar la Cluj?

C.I: Da, este un proiect-pilot de screening neonatal extins prin spectrometrie de masa. Nu întotdeauna faptul că ai un echipament care se numește spectrometru de masă este suficient să faci acest screening neonatal.

Acest echipament de screening neonatal este certificat IVD, adică în limbajul de laborator înseamnă că este acreditat de producător să poată fi utilizat pentru In Vitro Diagnostic.

Este o responsabilitate foarte mare pentru analiști și pentru laborator să genereze niște rezultate în care sa avem încredere.

Și atunci începem cu echipamentul, cu kiturile pe care le folosim, pentru că trebuie să avem certitudinea că dacă avem rezultate suspecte, acestea se datorează probei, nu se datorează factorilor tehnici care pot influența acest lucru.

Din această perspectivă, este singurul echipament dedicat de screening neonatal certificat IVD din România.

Părinții să fie de acord

Rep: Practic, sunteți primii care trag un semnal de alarmă privind starea de sănătate al unui copil testat. Care sunt pașii ulteriori după ce se face testarea bebelușilor?

C.I: În mod normal, procesul începe cu screening-ul neonatal. Orice proces de identificare a unei patologii, a incidenței patologiei respective începe cu screening-ul la nivel populațional.

Din cauza asta, ideal este ca în acest screening să fie complianța foarte mare, toți părinții să fie de acord, pentru că și în acest moment ei pot să participe în screening sau nu.

Este vorba de consimțământul informat al părintelui. Ideea este să fie o complianță cât mai mare, cât mai aproape de 100%, astfel încât să poată fi cuprinși toți copiii.

Noi, practic suntem cei care sesizăm că există deficiențe de metabolism. Noi nu furnizam un diagnostic, pentru că această tehnică nu ne poate spune decât dacă metabolismul celular funcționează în parametri normali sau are deviații de la parametrii normali.

Atunci când înregistrăm rezultate suspecte, adică în afara limitelor de referință, de regulă sunt și valori foarte mari, dar uneori sunt metaboliți cu valori foarte mici, mult prea mici ca să și facă rolul în metabolism, contactăm unitățile de neonatologie unde s-au născut copiii și cerem informații suplimentare: vârsta gestațională, dacă li s-a administrat vreun tratament care ar putea influența rezultatele de laborator, dacă mamei i-a fost administrat vreun tratament care ar putea influența rezultatele pentru a elimina rezultatele fals pozitive.

Analize suplimentare

Există situații în care tratamentul aplicat, vârsta la care s-a născut copilul, tratamentul aplicat mamei influențează concentrațiile de metaboliți pe care noi ii detectam.

Medicul neonatolog corelează starea clinică a copilului la momentul externării cu informația că s-ar putea să existe o eroare de metabolism și dacă datele clinice ne spun că este tranzitorie, din cauza tratamentului sau a altceva, atunci se exclude eroarea genetică de metabolism și cazul e închis.

Dacă după informațiile suplimentare, neonatologii nu pot exclude eroarea înnăscută de metabolism, următorul pas ar fi validarea cantitativă.

Tot pe acești metaboliți, dar nu la etapa de screening, care este calitativă sau semi-calitativ, ci cantitativ, ce cantitate anume are în plasmă, care se face printr-o tehnică similară în laboratoare acreditate și înseamnă confirmarea erorii metabolice.

Dacă se validează și la nivel de metabolism cantitativ, atunci diagnosticul de certitudine se pune genetic, pentru că geneticienii trebuie să confirme că există o eroare înnăscută de metabolism și ea este cauza deviațiilor sau nu există, și sunt alte cauze care duc la acest lucru, care nu sunt neapărat genetice.

Tratamente ulterioare

Rep: Ce se întâmplă în cazul în care la genetician se confirmă că nou-născutul are o posibilă problemă?

C.I: În momentul în care medicul genetician confirmă eroarea genetică, se intră în sistemul de diagnostic certificat cu ce posibilități terapeutice există și când e momentul să se intervină cu ele.

Sunt patologii care se tratează prin diete speciale, practic, clasica fenilcetonurie se tratează prin eliminarea din dietă a fenilalaninei, care nu poate fi metabolizată de acești pacienți și care duce, ulterior, la o viață absolut normală. Altfel, ei fac retard mental dacă această dietă se schimbă ulterior.

Intervin specialiștii

Rep: Deci dacă nu ar ați fi intervenit inițial dvs cu acel semnal de alarmă și, ulterior, geneticianul, copilul ar fi dezvoltat retard mental și alte boli într-un interval oarecare de timp?

C.I: Există familii în care primul copil este cu retard mental, pentru că nu s-a intervenit la timp, nu s-a știut la timp, nu s-a testat, iar la al doilea, deși are aceeași deficiență genetică, este un copil care trăiește cât se poate de normal cu scoaterea din dietă a unui aminoacid.

Sunt patologii pentru care există terapii specifice medicamentoase, de acolo intervin specialiștii.

Dacă tulburările sunt neurologice sau potențial neurologice, intervin neurologii, dacă e pe cardiovascular sunt cardiologii, deja se împarte sarcina către cei care pot să-i ajute să meargă mai departe cu terapie, cu dietă, cu recomandările din ghidurile internaționale, pentru a avea un copil cu o viață cât mai aproape de normal și a evita situațiile extreme care duc la tulburări de neurodezvoltare sau retard, care devin ireversibile.

Rezultatele, la finalul anului

Rep: Se știe la ora actuală câte cazuri cu probleme au rezultat în urma screening-ului neonatal lansat în proiectul METABO MS?

C.I: Încă nu știm, pentru că noi testăm de puțină vreme. Dacă patologia respectivă nu este cu manifestare acută, imediată, atunci durează destul de mult timp până se ajunge în sistem, până se face validarea cantitativă, până se face validarea genetică și până se ajunge la o decizie terapeutică.

După estimările noastre, durează mai mult de șase luni, or noi abia de șase luni testăm, iar primele rezultate pe copiii testați de noi le vom vedea la finalul acestui an.

Atunci vom putea avea primele feedback-uri la cei cu care am menținut rezultatele suspecte după testarea cantitativă, dacă s-au confirmat sau nu și câți s-au confirmat sau nu.

13.000 de copii vor fi testați

Rep: Câți copii au fost testați până acum de la începutul proiectului?

C.I: Semnarea contractului cu Ministerul Sănătății a avut loc în octombrie 2022, iar până în luna iulie 2023 a fost perioada de achiziție a echipamentului, achiziția consumabilelor și realizarea tuturor procedurilor de implementare a bunelor practici în laborator.

În perioada august-septembrie 2023, colegii care fac partea de analiză și de evaluare a probelor au fost la un training, la un schimb de bune practici la unitatea de screening neonatal din Islanda, de la spitalul din Reykjavik.

Am început testarea propriu-zisă din luna noiembrie 2023, moment din care testăm copiii născuți în cele 11 județe – Cluj, Bihor,  Mureș. Timiș, Caraș-Severin, Bistrița-Năsăud, Harghita, Maramureș, Sălaj, Sibiu, Satu-Mare, astfel încât acum suntem undeva la aproape 10.000 de copii testați.

Proiectul durează până în aprilie 2024, când avem finalizarea proiectului, iar până atunci ne-am propus să analizăm minimum 13.000 de copii, acesta fiind ținta noastră.

Dar am observat, deja, pe date că probele sunt mai puține comparativ cu aceleași luni din 2023, ceea ce înseamnă că natalitatea în România a scăzut, avem mai puțini copii decât aveam anul trecut, dar, în mare, estimăm că vom avea 13.000 de copii născuți până la finalul lunii aprilie pe care să-i testăm.

Cost mai mic decât în privat

Rep: Ce se va întâmpla după aprilie, după finalizarea proiectului? Ce se va întâmpla în continuare, nu se vor mai face aceste analize deosebit de importante?

C.I: Este un proiect la care și universitatea noastră ține foarte mult, pentru că ține de implicarea socială a UMF Cluj-Napoca, astfel că vom continua testările copiilor.

Din estimările pe care noi le facem în acest moment, întrucât suntem organizație non-profit, costul unei asemenea analize în cadrul laboratorului nostru va fi mai mic decât costul aceleiași analize în sistem privat, care se fac în România, dar probele se trimit în Germania sau în altă parte, iar durata de răspuns e destul de mare și costurile sunt pe măsură.

Pe ultima analiză de cost pe care am făcut-o, ne vom apropia de 95 de lei, în condițiile în care un test oferit de clinicile private de screening neonatal, ajunge la 100 de euro sau chiar mai mult.

Părinții care vor dori, vor putea, după încheierea proiectului, să facă la cerere aceste analize, iar noi vom merge pe două direcții diferite.

Se pot testa zeci de mii de copii

Vom merge pe direcția în care ne vom strădui să menținem funcțional laboratorul și să răspundem tuturor solicitărilor, la cerere, ale părinților care doresc să facă screening neonatal extins pentru copiii lor, la un preț accesibil pentru majoritatea familiilor, iar pe cealaltă parte ne dorim să ne implicăm, să oferim argumente de extindere a screening-ului neonatal în România de la 3 patologii, câte sunt acum, la cât consideră specialiștii necesar.

Plecăm de la faptul că în Europa avem de la 26 de boli pe screening, în Ungaria, la 48 de boli screening în Italia. Nici în Europa situația nu este unitară, dar oricum numărul de boli pe care se face screening e mult mai mare decât 3.

Și atunci noi, teoretic, vom colabora cu toți cei care doresc, de la specialiști, medici specialiști la organizațiile de părinți și organizațiile nonguvernamentale, pentru a susține ideea extinderii screening-ului național din România, în condițiile în care noi am putea acoperi cu echipamentele pe care le avem o mare parte din Regiunea de Nord-Vest a României.

Suntem capabili, la capacitate maximă, să facem undeva între 50.000 – 60.000 de probe pe an, iar numărul de copii născuți în România anul trecut a fost 127.000. Deci cred că două laboratoare de screening, maxim trei la nivel național, ar face față cu brio acestei testări.

Argumente pentru părinți

Rep: Cum pot fi părinții convinși de necesitatea acestei testări a copiilor lor, acum în cadrul proiectului, dar și ulterior?

C.I: Eu cred că e o problemă de comunicare și de educație civică. Sunt absolut convinsă că dacă un părinte înțelege care este consecința ”da”- ului sau ”nu”- lui, nu văd niciun motiv să nu accepte. Dar trebuie convins cu argumente, nu trebuie obligat sau forțat.

Asta înseamnă că trebuie intensificate eforturile la nivel public de informare publică, la un nivel de cunoștințe pe care îl înțelege toată lumea despre impactul screeningului neonatal la nivelul populației de nou născuți.

Analizele durează o oră și jumătate

Andreea Soporan, care este farmacist specialist în farmacie clinică și doctorand la UMF Cluj-Napoca, a precizat la rândul său că după ce probele ajung la laborator, primul pas este extragerea metaboliților din spoturile de sânge cu ajutorul unui kit care permite extragerea aminoacizilor și a acilcarnitinelor.

”Procesul durează între o oră și o oră și jumătate. După extragerea metaboliților are loc transferul din placa de filtru în placa de injectare, iar ulterior aceasta din urmă este introdusă în sistem, în spectrometrul de masa, cuplat cu un cromatograf de lichide.

Putem realiza cam 4 plăci pe zi la capacitate maximă”, a explicat Andreea Soporan.

Aceasta și colega sa, farmacist specialist în laborator farmaceutic și doctorand la UMF Cluj-Napoca, Luiza Bogoș, s-au specializat în unitatea de sreening neonatal din Rejkyavk, Islanda pentru a putea lucra în proiectul METABO MS. Spectrometrul de masă de la Cluj este de același tip care se folosește în laboratorul de screening din Rejkyavik.

Servicii de prevenție

Șeful Secției de Neonatalogie din cadrul Spitalului Clinic Județean de Urgență (SCJU) Cluj-Napoca, prof. dr. Garbriela Zaharie, a afirmat la rândul său că un astfel de program de screening neonatal este important pentru toți nou-născuții.

”Un program de screening bine pus la punct reprezintă o creștere a calității asistenței medicale și, în același timp, o creștere a accesului la servicii de sănătate de calitate.

Vorbim de servicii de prevenție de facilitare a unei terapii precoce de prevenție a complicațiilor și chiar a decesului în cazul unui nou născut cu o boală metabolică de care nu știe”, a precizat Gabriela Zaharie.

Potrivit acesteia, în general, bolile metabolice sunt niște surprize, în condițiile în care copiii se nasc, aparent, sănătoși, iar în timpul sarcinii mama se simte foarte bine.

”Lucrurile apar pe măsură ce copilul nu începe să se hrănească și, în funcție de deficiența care există, pe diferite linii metabolice pot apărea semne și simptome sau chiar deces.

Viață normală pentru nou-născuți

A face screening înseamnă a recolta două-trei bulinuțe de sânge, în proiect existând o tehnologie actualizată pentru depistare și pentru diagnostic, iar acel copil va intra pe un drum de evaluare mai completă, diagnostic, confirmare de diagnostic și conduită de specialitate.

Dacă se intervine la timp, va avea o viață normală”, a explicat șeful Clinicii de Neonatologie.

Gabriela Zaharie a precizat că, în cazul fenilcetonuriei, dacă diagnosticul se face la naștere în cadrul acestui screening, și copilul are își menține regimul, va avea o calitate normală a vieții, față de unul la care diagnosticul se face mai târziu.

”De obicei, după 4-6 luni de viață încep semnele, iar creierul se compromite și aduce cu sine întreg cortegiul de suferințe neurologice care duc la retard mintal sever”, a precizat aceasta.

Recomandări pentru mămici

În cadrul Clinicii de Neonatologie Cluj, mamele acceptă, în general programul de screening.

”Recomand mămicilor să facă acest screening neonatal pentru nou-născuți și le aducem în vedere șansa pe care o au de a face un screening extins care înseamnă de la 30 la 50 de boli.

Sigur, nu se poate acoperi întreaga patologie, ci doar cele care au o incidență sau care au posibilitatea de a fi vindecabile”, a conchis Gabriela Zaharie.